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Process for the preparation of R)‐6‐hydroxy‐8‐{1‐hydroxy‐2‐[2‐(4‐methoxyphenyl)‐1,1‐ dimethylethylamino]ethyl}‐4H‐benzo[1,4]oxazin‐3‐one, or a salt thereof and intermediates and intermediates thereof.

IP.com Disclosure Number: IPCOM000245679D
Publication Date: 2016-Mar-30
Document File: 2 page(s) / 97K

Publishing Venue

The IP.com Prior Art Database

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Process for the preparation of R)‐6‐hydroxy‐8‐{1‐hydroxy‐2‐[2‐(4‐methoxyphenyl)‐1,1‐ dimethylethylamino]ethyl}‐4H‐benzo[1,4]oxazin‐3‐one, or a salt thereof and  intermediates and intermediates thereof. 

 

    Provided herein is a process for preparing (R)‐6‐hydroxy‐8‐{1‐hydroxy‐2‐[2‐(4‐ methoxyphenyl)‐1,1‐dimethylethylamino]ethyl}‐4H‐benzo[1,4]oxazin‐3‐one hydrochloride,  referred herein as compound 1, having the following structure: 

 

The process is described in the following scheme:  

O

OH

O O

O

O OCH2Ph

O HCl

HN

O OCH2Ph

R

HN


(a)

+

HN

N

X

OMe

OMe


(2)


(3)


(4)

X=Cl, Br, I R

R=H, CH2Ar


(b)

O

OH

HCl

O

HN


(c)

O OCH2Ph

OH HCl

R

HN

HN

N

OMe

OMe


(1)


(5)

 

The starting material Compound (2) may be synthesized for example by the processes described in  US2005/0267106 or US2011/0124859 (for X=Cl and X=Br respectively). The starting material Compound (3)  can be prepared for example as described in US2011/0124859. 

Compound (4) may be prepared by combining Compound (2) with compound (3) in solvents such as, but  not limited to, methanol, ethanol, isopropanol, butanol, acetone, MEK, MIBK, THF, 2‐Me‐THF, MTBE,  dioxane, anisole, ethylene glycol, propylene glycol, DME, CPME, methyl acetate, ethyl acetate, acetonitrile,  toluene, DCM, heptane, DMF, DMSO, NMP, 1,3‐Dimethyl‐2‐imidazolidinone (NMI), acetic acid or a mixture  of any of these solvents, possibly containing water, in the absence or presence of an organic or inorganic  base such as, but not limited to, KOAc, K2CO3, NaHCO3, NaOH, K3PO4, NaOtBu, KOtBu, DBU, triethylamine,  DIPEA, pyridine,  and in the absence or presence of a iodide source such as KI or tetralkylammonium iodide.   The obtained Compound (4) depicted as the HCl salt, can be isolated as such or as a different salt or as the  free base. 


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Compound (5) may be prepared by asymmetric reduction of compound (4). The process comprises using a  single enantiomer of a chiral ruthenium or rhodium catalyst, such as, but not limited to, [Xyl‐PPhos RuCl2  Daipen], [BINAP RuCl2 Dpen], [RhCl(cod)]2‐Me‐PennPhos,  [BINAP RuCl2 Daipen], [Xyl‐PPhos RuCl2 Dpen],  [Rh(diop)(PPh3)Cl], C3‐[teth‐TsDpen RuCl], [TsDpen‐RuCl(mesitylene)], MCCPM‐Rh, [BINAP RuCl  benzene]Cl, [TsDpen‐RuCl(p‐cymene)], Cp,Cp‐oxoProNOP‐Rh, [BINAP RuCl p‐cymene]Cl, [MsDpen‐Ru(p‐ cymene)Cl], (COD)Rh[BINAP], DIPAMP‐Rh, BPPFOH‐Rh, [RhCl(NBD)]2‐DIOP, [Rh‐BDPP(NBD)]ClO4 , in the  presence of hydrogen gas or under transfer hydrogenation conditions in the pre...