Browse Prior Art Database

Process for the preparation of N‐[2‐[[2‐(dimethylamino)ethyl]methylamino]‐4‐ methoxy‐5‐[[4‐(1‐methyl‐1H‐indol‐3‐yl)‐2‐pyrimidinyl]amino]phenyl]‐2‐ propenamide, or a salt thereof and intermediates thereof

IP.com Disclosure Number: IPCOM000248652D
Publication Date: 2016-Dec-22

Publishing Venue

The IP.com Prior Art Database

This text was extracted from a PDF file.
This is the abbreviated version, containing approximately 18% of the total text.

1   

Process for the preparation of N‐[2‐[[2‐(dimethylamino)ethyl]methylamino]‐4‐ methoxy‐5‐[[4‐(1‐methyl‐1H‐indol‐3‐yl)‐2‐pyrimidinyl]amino]phenyl]‐2‐

propenamide, or a salt thereof and intermediates thereof. 

Provided herein is a process for preparing N‐[2‐[[2‐(dimethylamino)ethyl]methylamino]‐4‐ methoxy‐5‐[[4‐(1‐methyl‐1H‐indol‐3‐yl)‐2‐pyrimidinyl]amino]phenyl]‐2‐propenamide mesylate,  referred herein as compound (1), having the following structure: 

N

N

N

N H

NH

N

N

O

O CH3SO3H

(1)  

The process is described in the following scheme: 

N

N

N

Cl

NO2

O

H2N

F

N

N

N

N H

O

NO2 F N+

N

N

N

N H

O

NO2 N

N

N

N

N

N H

NH2 N

N

O

N

N

N

N H

NH

N

N

O

R N

N

N

N H

NH

N

N

O

O CH3SO3H

(e)

(2) (3) (4) (5) (6)

(7)

+ HN

(c)

(a)

(d)

(b)

(1)

R=

O O

Cl (1a) (8)R=

 

The starting material Compound (2) may be synthesized for example by the process described in  EP2736895. The starting material Compound (3) can be prepared for example as described in EP 2736895. 

Compound (4) may be prepared, either as free base or as a salt, by combining Compound (2) and (3) 

in solvents such as, but not limited to, isopropanol, n‐butanol, 2‐butanol, 2‐pentanol, THF, 2‐Me‐THF, 2‐

methoxyethanol, acetonitrile, toluene, methyl isobutyl ketone (MIBK) or a mixture of any of these solvents 

in the absence or presence of an inorganic or organic acid such as, but not limited to, para‐toluenesulfonic 

acid (PTSA), methanesulfonic acid, sulfuric acid, acetic acid, hydrochloric acid. The obtained compound (4) 

2   

can be isolated in different polymorphic forms, e.g., form I and form II described below. Figures 1 and 2 

present the XRPD of the obtained crystalline forms I and II of compound (4). 

Compound (6) may be prepared by combining compound (4) with compound (5) in solvents such as  water, dichloromethane, methanol, dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMA), acetonitrile, 2‐ butanol, diglyme, dimethoxyethane (DME), 2‐methoxyethane, dioxane, N‐methylpyrrolidinone (NMP),  toluene, MIBK, in the absence or in presence of an inorganic or organic base such as, but not limited to  trimethylamine, diisopropylethylamine (DIPEA), ammonia, potassium carbonate, sodium carbonate,  potassium acetate, sodium acetate, potassium hydroxide, pyridine. The obtained compound (6) can be  isolated directly from the solvent and then optionally washed with water. Compound (6) can be isolated in  different polymorphic forms or mixtures thereof, e.g., Form I, Form II, Form III, form IV, which are described  below. Figures 3‐6 present the XRPD of the obtained crystalline forms I, II, III and IV of compound (6). 

Compound (6) may be obtained directly from Compound (2) and (3) avoiding isolation of compound  (4) by carrying out the above described conditions in the same solvent or solvent mixture. 

Compound (6) may be converted to compound (7) by hydrogenation, which may be performed  using a heterogeneous catalyst such as palladium on charcoal or Nickel Raney in the presence of hydrogen  gas or under transfer h...