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Verfahren zur Herstellung von 2,4-Bis[4-(2-ethylhexyloxy)-2-hydroxyphenyl]-6-(4-methoxyphenyl)-1,3,5-triazin (BEMT)

IP.com Disclosure Number: IPCOM000250477D
Publication Date: 2017-Jul-24
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Abstract

BEMT (1) wird in verschiedenen Anwendungen eingesetzt. In einigen Anwendungsbereichen gibt es besonders hohe Anforderungen was die Reinheit betrifft. Insbesondere die Konzentration von Nebenprodukten, sowie der Gehalt an L√∂sungsmittelresten m√ľssen durch geeignete Herstellungsverfahren und Reinigungsverfahren genau eingehalten werden.

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Verfahren zur Herstellung von 2,4-Bis[4-(2-ethylhexyloxy)-2-hydroxyphenyl]-6- (4-methoxyphenyl)-1,3,5-triazin (BEMT)

BEMT (1) wird in verschiedenen Anwendungen eingesetzt. In einigen Anwendungsbereichen gibt es besonders hohe Anforderungen was die Reinheit betrifft. Insbesondere die Konzentration von Nebenprodukten, sowie der Gehalt an Lösungsmittelresten müssen durch geeignete Herstellungsverfahren und Reinigungsverfahren genau eingehalten werden.

Im Authorized USP Pending Monograph Version 2 (The United States Pharmacopeial Convention, 2009) werden für den Wirkstoff BEMT / Bemotrizinol (1) einige Anforderungen definiert und geeignete Analysenmethoden aufgeführt.

Im Folgenden werden verschieden Verfahren beschrieben, welche geeignet sind BEMT (1) effizient undin der erforderlichen hohen Reinheit herzustellen. Bei einigen Verfahrensvarianten wurde eine Ausbeute von mehr als 85% (1) erhalten. Durch Anwendung der beschriebenen Reinigungsverfahren ist eine sehr gute Produktreinheit erreichbar (Gehalt an (1) >99%).

Verfahren A

In einem 500 ml Sulfierkolben mit Rührer, Tropftrichter, Kühler und Innenthermometer werden 7.3g Magnesiumspäne und einige Körner Jod in 60ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) vorgelegt. Unter Stickstoff werden 56.1g (0.3 Mol) 4-Bromanisol, gelöst in 100ml THF bei 60°C langsam zugetropft. Nach dem vollständigen Auflösen der Mg-Späne wird 90 Minuten bei 60°C nachgerührt. Anschließend tropft man die Grignard-Lösung bei 5°C innerhalb von 60 Minuten unter Stickstoff in eine Lösung von 55.3g (0.3 Mol) Cyanurchlorid in 150ml THF. Man dampft bei Raumtemperatur zur Trockene ein, lässt in 500ml verd. Salzsäure einlaufen und extrahiert mit 300ml Methylenchlorid. Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der halbfeste Rückstand mit wenig Isopropanol verrrührt und abgesaugt. Die Reinigung erfolgt durch Umkristallisation aus Toluol/Hexan (1/1). Man erhält 6-(4- Methoxyphenyl)-2,4-dichlor-1,3,5-triazin.

In einem 750ml Sulfierkolben mit Rührer, Tropftrichter, Kühler und Innenthermometer werden 43.5g (0.17 Mol) 6-(4-Methoxyphenyl)-2,4-dichlor-1,3,5-triazin und 37.5g (0.34 Mol) Resorcin in eine Mischung aus 150ml Xylol-Isomerengemisch und 150ml Sulfolan vorgelegt. Bei 60-65 °C trägt man langsam 52.1g (0,39 Mol) Aluminiumchlorid ein und rührt, bis die HCl-Entwicklung beendet ist (ca. 4 Stunden). Man lässt die warme Reaktionslösung unter Rühren in 750ml Methanol/350ml verd. Salzsäure einlaufen, saugt ab und wäscht mit Wasser neutral. Die Trocknung erfolgt bei 100°C im Vakuum. Man erhält 2,4-Bis-(2,4-dihydroxy-phenyl)-6-(4-methoxyphenyl)-(1,3,5)-triazin als gelbes Pulver.

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In einem 500ml Sulfierkolben mit Rührer, Tropftrichter, Kühler und Innenthermometer werden 20.2g (0.05 Mol) 2,4-Bis-(2,4-dihydroxy-phenyl)-(4-methoxyphenyl)-(1,3,5)-triazin zusammen mit 200ml Methylcellosolve und 8.8g (0.11 Mol) 50%-ige Natronlauge vorgelegt. Man rührt 30 Minuten lang bei 80°C und tropft bei derselben Temperatur 23.2g (0.12 Mol) 3-Brommet...