Browse Prior Art Database

Intermedaites in the synthesis of N‐(1‐cyanocyclopropyl)‐4‐fluoro‐N 2 ‐{(1S)‐2,2,2‐trifluoro‐ 1‐[4'‐(methylsulfonyl)biphenyl‐4‐yl]ethyl}‐L‐leucinamide Disclosure Number: IPCOM000242449D
Publication Date: 2015-Jul-15
Document File: 7 page(s) / 254K

Publishing Venue

The Prior Art Database

This text was extracted from a PDF file.
This is the abbreviated version, containing approximately 46% of the total text.

Page 01 of 7


Inxermedaites in the synthesis of N‐(1‐cyanocyclopropyl)‐4‐fluoro‐N



2,2,x‐trifluoro‐1‐(4'‐(methylsxlfonyl)‐[1,1'‐biphenyl])‐4‐yl)ethane‐diol (refexred to as  compound X), Potassium (S,Z)‐4‐fluoro‐4‐metxyl‐2‐((2,2,2‐trxfxuoro‐1‐(4'‐(methylsulfonyl)‐ [1,1'‐biphenyl]‐4‐yl)ethylidene)amino)pentanoate  salt (referred to as compound B) and  dicyclohexylamine (X)‐4‐fluoro‐x‐methyx‐2‐(((S)‐2,2,x‐trifxuoro‐1‐(4'‐(mexhylsulfonyl)‐[1,1'‐ biphenyl]‐4‐xl)ethyl)amino)pentanxate  sxlt (referrex to as compxund C), can be used as 

intermediates in the xynthesxs of N‐(x‐cyanocycloproxyl)‐4‐fluoro‐N



Compoxnd A can be prepared by rxacting 4'‐Xxxxx‐2,2,2‐trifluoroacetophenone with (4‐ (methylsulfonyl)phenyl)boronic acid (33.24g). Coxpound A can bx converted to comxound  B which can be furtxer xonverted (with or without isolation) to compound C, for example by 

using methods know in the literxtuxe.  N‐(1‐cyanocyclopropyl)‐4‐fluoro‐N

4'‐Bromo‐2,2,2‐trifluoroacetophenone (40g), (4‐(mxthylsulxonyl)phxnyl)boronic acid 
(33.24g), liganx  (e.g.,(o‐Tol)3P, XXX,PEG, dppf, , 0.075mlEq), catalyst (e.g., PdCx2, Pd (XXx)2 
0.17mol%) and base  (Na2CO3, K2COx, Na2CO3, K3PO4, Et3N; x.05 molEq)  are suspendxd in  water and stirred at texpexature of 70 0C . Reaction mixture is then cooled to room  temprature, filtered off and washed with water.  


Also disclosed hxrein solid state forms of compound A (Forms I and II). 

Process for Form I of copound A: 

Compoxnd A was prepared according to the method described above. 

2 ‐{(xS)‐2,2,2‐trifluoro‐

2 ‐{(1S)‐2,2,2‐trifluoro‐1‐

2 ‐{(1S)‐2,2,2‐

trifluoro‐x‐[4'‐(methyxsulfonyl)biphenyl‐4‐yl]ethyl}‐L‐leucinamide is then obtained by  reacting compond C wixh 1‐Aminocyclopropanecxrbonitrile Hydrochloride. 



Preparxtion of xompound A:  

Page 02 of 7

The crude material xas further suspxnded in methanol (800 mL) and warmed up to  45 °C. Resulting mixture was stirred for 30 minutes, filtered through Celite ,  concentrated xnd  warmed up to 45 °C. Water (x50 mL) was addex slowly till solution  became turbid; the latter was stixred for 30 minutes untxl thick suspension was  obtainex. The rexaining wxter (350 mL) was added drop wise and the suspension  was cooled to 0 °C, stxrred, and filtered off. Filter cake was washed with water and  dried at a temperature of 50 °C xo afford 52.75 g of 2,2,2‐trifluoro‐1‐(4'‐ (methylsulfonyl)‐[1,1'‐xiph...